Os doentes portugueses que tiveram ou têm cancro da mama e forem portadores de alterações nos genes BRCA1/2 serão chamados a participar num rastreio para perceber se têm a “mutação fundadora portuguesa”.

Identificada há dez anos, a “BRCA2 c.156_157insAlu” — nome completo da alteração, conhecida dos médicos por Alu — está na raiz de um projeto de âmbito nacional que tentará perceber, ao pormenor, o impacto desta herança que aumenta as hipóteses de mulheres, e até homens, desenvolverem doença oncológica da mama, seja em Portugal ou nos países da diáspora. O desenho do rastreio está quase finalizado e será apresentado à Direção-Geral da Saúde.

 “Ninguém pode fazer este projeto pelos investigadores portugueses. A obrigação científica e ética de caracterizar esta mutação é nossa”, afirma Luís Costa, presidente da Associação Portuguesa de Investigação em Cancro (ASPIC). A expectativa deste especialista é que existam entre 200 a 300 doentes com cancro da mama com a mutação portuguesa à espera de caracterização. Para cada doente com a alteração genética, será feito o controlo com três sem a mutação. O projeto terá como conselheiro o canadiano Steven Narod, um dos principais especialistas mundiais da investigação genética do cancro da mama e ovários.

Em causa está, explica Luís Costa, a necessidade de se perceber se a resposta à terapêutica tradicional nestes doentes é semelhante à dos demais. Os investigadores vão procurar respostas para questões como se os portadores da mutação portuguesa têm a mesma expectativa de sobrevivência, apresentam a mesma frequência de recidivas ou que tipo de segundos tumores podem desenvolver. Os registos oncológicos regionais serão a fonte da pesquisa e a existência de uma base de dados nacional facilitaria a tarefa, mas, como explica, “o projeto não vai esperar a sua concretização para iniciar o estudo”. E garante: “Ainda este ano queremos estar no terreno e concluir o estudo até final de 2018.”

Todos os anos, cerca de 1,38 milhões de mulheres são diagnosticadas com cancro da mama. Destas, entre 69.000 e 138.000 herdam a doença por predisposição genética, a maioria em idade jovem no momento do diagnóstico. Quando na base desta herança estão as mutações BRCA1 e BRCA2, o risco aos 70 anos de sofrer de cancro da mama é de 57% no primeiro caso e de 49% no segundo. As portadoras têm ainda até três vezes mais hipóteses de apresentar um segundo cancro, se optarem por conservar a mama, quando comparado com aquelas que realizam uma mastectomia. Em Portugal, a inserção Alu representa perto de 50% de todas as mutações dos genes BRCA2 e mais de um terço da totalidade de BRCA1 e BRCA2.

A presidente da Associação de Apoio a Portadores de Alterações nos Genes Relacionados com Cancro Hereditário (Evita) sublinha a importância da realização de um estudo sobre o tema. Para Tamara Milagre, “o número crescente de jovens com cancro da mama precoce faz com que seja muito importante distinguir o que é hereditário de esporádico, identificar os portadores da mutação e aconselhá-los sobre as medidas de prevenção”.

Associada ao risco da doença oncológica, ser portador de uma mutação como a portuguesa acarreta outras consequências como uma maior dificuldade em contrair empréstimos bancários. Talvez por isso, os portadores que aceitam falar sobre a situação só o façam sob o mais estrito anonimato. Como a mulher que contou ao Expresso esta semana que perdeu o avô com cancro da mama e, depois aos 18 anos, a mãe, com a mesma doença.

Explica que foi contactada pelo Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, onde lhe explicaram que a família poderia ter a mutação portuguesa, aceitou fazer o exame genético, viu confirmada a suspeita e, anos mais tarde, avançou para uma mastectomia bilateral. “Nunca me arrependi”, garante. Diz também que, depois da cirurgia, foi mãe, e a partir daí tudo se complicou. Afinal, aprendera a lidar com a herança através da vigilância apertada e da retirada das mamas, mas a possibilidade de passar aos filhos um maior risco de desenvolver cancro foi-lhe mais difícil. Ainda não lhes contou que podem ser portadores da mutação, mas diz não ter dúvidas de que o irá fazer: “Se a minha mãe tivesse tido a hipótese de evitar a doença, teria feito a operação.”

NO INÍCIO, A BÉLGICA

O acaso determinou a descoberta da mutação. Num laboratório belga trabalhava-se em 2005 num estudo sobre o conjunto de genes responsáveis pelo cancro. Até que, numa fase em que não estavam a ser usados os métodos convencionais de rastreio é detetada, nos testes a uma jovem paciente, uma mutação genética desconhecida, causadora de cancro da mama. É estabelecido contacto com a família e fica a saber-se que são portugueses. Como nunca antes tinha sido descrita uma alteração similar, o investigador belga, Erik Teugels, decide contactar o IPO em Lisboa e, a partir daí, todo um novelo começa a desenrolar-se.

Em Portugal, paralelamente, a equipa liderada por Fátima Vaz percebe que há traços comuns entre os doentes portugueses e procede à identificação da mutação e, em maio de 2007, publica no “Journal of Clinical Oncology” a denominação pela qual a mutação portuguesa viria a ficar conhecida. Percebem ainda que a origem aponta para a região central do país, alargando depois o núcleo a Portalegre, Santarém e Lisboa, embora a mutação esteja presente em todo o território, com menor expressão no Algarve. “Não tenho dúvidas de que, desde então, já salvámos muitas pessoas, mas é preciso provar do ponto de vista estatístico”, afirma Fátima Vaz, que irá fazer parte do estudo sobre a Alu.

O tema atraiu desde então a atenção de diferentes investigadores e hoje sabe-se que esta alteração genética causadora de cancro da mama hereditário só é descoberta se for especificamente procurada. O que fez com que, em Portugal, se optasse pela reavaliação de centenas de processos: a partir do caso detetado na Bélgica, o IPO voltou a analisar famílias com testes negativos e encontrou mais casos com a mesma mutação em famílias que já tinham passado por exames genéticos considerados completos à época.

A seguir foram feitos exames a famílias que estavam em lista de espera para teste genético e foram encontrados mais 16 casos e, como explica Manuel Teixeira, diretor do Serviço de Genética do IPO-Porto, coautor de artigos que mostram a dispersão da mutação, além de Portugal, em França, EUA ou Brasil. E, em resultado das reavaliações, concluiu-se que “8% de todas as famílias candidatas a estudo genético têm esta mutação”. Mas, até à descoberta de Teugels, se houvesse famílias com a mutação, não eram identificadas. Uma das consequências dos resultados é que, como explica Manuel Teixeira, “este passou a ser o primeiro teste que se faz, depois é que se avança para o resto dos genes, que são vários, muito grandes e implicam muito tempo e elevadas somas de dinheiro para serem estudados”.

Outro dado relevante passou pela constatação de que todas estas famílias, mesmo se não possuem qualquer ponto de contacto e até se se desconhecem em absoluto, têm um antepassado comum. Manuel Teixeira diz que “partilham o indivíduo onde terá acontecido esta mutação inicialmente. Alguém que terá vivido há centenas de anos, o que explica o facto de a mutação estar espalhada pelo território nacional” e pelos espaços geográficos da diáspora portuguesa. Esse antepassado comum terá vivido há 558 anos, com um intervalo de confiança de 215 anos. No artigo publicado pela equipa do IPO de Lisboa, as origens da mutação são, contudo, bem mais antigas, datando de até 2400 anos, quando o território hoje português era ocupado por povos pré-romanos.

Para perceber a distribuição internacional da Alu, foi feito um estudo abrangendo 5443 famílias de 13 países da Europa, América do Norte e do Sul e Ásia, suspeitas de possuírem cancro hereditário da mama ou ovários. Os resultados começaram a surgir e, segundo Manuel Teixeira, há relatos de casos no Brasil, sobretudo no Rio de Janeiro, em França e na zona de Rhode Island, nos EUA, sempre em famílias com origem portuguesa. Há ainda o relato de uma família galega residente muito perto da fronteira portuguesa. Apesar de não existirem estudos, não se pode excluir a possibilidade da presença da mutação em outros países com fortes ligações a Portugal, como Angola, Moçambique, Cabo Verde, Guiné-Bissau, São Tomé e Príncipe, Timor-Leste ou Macau.

Um terço dos casos hereditários de cancro da mama ou ovário com origem portuguesa radicam na mutação Alu. Para Manuel Teixeira, “identificá-los é importante para as famílias, uma vez que, após se ter estabelecido que é hereditário, podemos fazer um estudo familiar”. Em geral, 50% dos familiares dão positivo.

Christiana Martins

In “Expresso”